Интравитреальное введение анти-VEGF препарата

С каждым годом увеличивается количество пациентов с сахарным диабетом. На сегодняшний день, по оценкам ВОЗ, в мире насчитывается не менее 130 миллионов диабетиков. Только в России сахарным диабетом болеют более 2,5 миллионов людей. И это только данные официальной статистики. Реальные цифры, по оценкам специалистов, в 2–3 раза выше.

Одним из осложнений диабета является диабетическая ретинопатия. В офтальмологии активно разрабатываются и внедряются новые способы лечения этого заболевания, которые в сочетании с традиционной терапией дают более выраженный эффект и улучшают прогноз.

Сегодня широко используются средства, которые блокируют эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF). Именно VEGF считается основной причиной запуска неоваскуляризации и гиперфильтрации сосудов в сетчатую оболочку глаза.

Причины возникновения диабетической ретинопатии

Основной причиной развития заболевания является хроническая гипергликемия (повышенный уровень сахара в крови). Данное патологическое состояние запускает различные патофизиологические, биохимические, молекулярно-генетические механизмы, которые приводят к развитию патологических изменений в тканях сетчатой оболочки.

Из-за высокого уровня сахара поражаются эндотелиальные клетки сосудов в сетчатке глаза. Причиной этого является активация определенных механизмов, которые увеличивают синтез факторов роста, цитокинов, а также липидов экстрацеллюлярного матрикса, что заканчивается нарушением функции или полной гибелью клеток.

Вышеперечисленные патологические изменения приводят к отмиранию перицитов, запустеванию сосудов, протеканию плазмы сквозь сосудистые стенки и возникновению кровоизлияний, которые становятся причиной гипоксии сетчатки.

Гипоксия (кислородное голодание) вызывает повышение концентрации специфического белка, который контролирует генную транскрипцию HIF-1. Увеличение концентрации HIF-1 внутри клеток приводит к повышению транскрипции гена VEGF. Это ген выделяется в межклеточные структуры и оказывает воздействие на эпителий путем активации пролиферации, стимуляции роста и регенерации новых сосудов.

VEGF: нормы и патологии

Впервые VEGF был выделен в 1983 году. Это гликопротеин, который по структуре близок к фактору роста тромбоцитов. Способность связываться с VEGF имеют 5 видов рецепторов тирозин-киназной активности. На сегодняшний день самым изученным является VEGF-A и его изоформы.

При появлении нарушений в VEGFVEGFR системе возникают различные физиологические и патологические процессы, которые могут затрагивать регуляцию женской репродуктивной функции, течение беременности, развитие плода. Кроме этого, они оказывают влияние на скорость заживления ран, рост опухолей, развитие ишемии, возникновение диабетической ретинопатии.

Особенно мощный биологический эффект VEGF был выявлен при его контакте с рецептором VEGF-R2. Активнее всего VEGF экспрессирует в изоформу VEGF165. Она является наиболее биодоступной и эффективной.

Интравитреальное введение данной формы позволяет активно подавлять патологическую неоваскуляризацию, при этом практически не оказывая влияния на физиологическую неоваскуляризацию.

Действие VEGF особенно хорошо заметно во время внутриутробного развития плода, а также сразу после рождения ребенка. У взрослых людей его работа отмечается на разных уровнях: как фактора, который поддерживает процесс выживания эндотелиальных клеток и как эффективного вазодилятатора для стенок сосудов. VEGF контролирует деятельность гломерулярного почечного фильтра, который напрямую воздействует на процесс регенерации мышечной ткани, стимулирует образование костей, способствует ремоделированию миокарда.

VEGF оказывает на организм не только физиологическое действие. Он также способствует формированию коллатерального кровообращения. Именно такой ток крови, в обход, помогает выжить клеткам тканей при локальной ишемии и активирует регенерационные процессы при заживлении ран.

Выработка VEGF происходит на клеточном уровне в эпителии сетчатки, и при сахарном диабете это приводит к тому, что сетчатая оболочка отекает, происходит неоваскуляризация с последующим ростом новых сосудов.

У пациентов с диабетом 1 типа синтез VEGF приводит к развитию диабетической пролиферативной ретинопатии, течение которой сопровождается ростом вновь образованных сосудов. При диабете 2 типа возникает выраженный отек сетчатки, что может стать причиной потери зрения (если патологические изменения затрагивают зону макулы).

Ингибиторы и блокаторы

В настоящее время разработаны анти-VEGF препараты, которые используют при лечении пациентов с раком при наличии метастазов. Ингибиторы VEGF — это моноклональные антитела, которые избирательно связываются и блокируют VEGF. Они подавляют процесс создания новых опухолевых клеток, что не дает новообразованию расти. Имеющиеся данные о роли VEGF в развитии диабетической ретинопатии позволяют использовать для лечения данной патологии препараты с анти-VEGF действием.

На сегодняшний день в офтальмологии применяется несколько анти-VEGF препаратов:

«Макуген» — действующее вещество пегаптаниб, воздействует на VEGF165;

«Авастин» — действующее вещество бевацизумаб, способен подавлять все формы VEGF;

«Луцентис» — действующее вещество ранибизумаб, также подавляет все формы VEGF.

Пегаптаниб является нейтрализующим РНК-аптамером, который связывается с полиэтиленгликолем, имеющим максимальное сходство с VEGF165. Интравитреальные инъекции препарата подавляют лейкостаз, клеточную гиперфильтрацию и неоваскуляризацию в сетчатке, вызванную VEGF. Применение данного средства одобрено для терапии влажной отечной формы возрастной макулодистрофии.

Ранибизумаб был разработан специально для предотвращения развития неоваскуляризации сосудов при возрастной макулодистрофии. Он связывает и подавляет действие всех изоформ VEGF человека, и в этом принципиально отличается от пегаптаниба.

В экспериментах интравитреальные инъекции ранибизумаба показали хорошую эффективность. Было отмечено существенное снижение проницаемости имеющихся сосудов и подавление образования новых. Данный препарат также был одобрен для лечения влажной формы возрастной макулодистрофии.

Бевацизумаб был создан на основе антител к VEGF лабораторных мышей. Он способен связывать все изоформы VEGF. Интравитреальные инъекции показаны при лечении возрастной макулодистрофии для остановки процесса образования новых кровеносных сосудов. Данный препарат пока не получил официального разрешения на использование из-за нехватки рандомизированных клинических исследований.

Исследования анти-VEGF препаратов

1. Внутривенное введение.

Было проведено одно исследование, которое изучало внутривенное системное введение бевацизумаба при офтальмологических заболеваниях. В испытаниях участвовало 18 человек, в анамнезе которых имелась возрастная макулодистрофия с неоваскуляризацией. Дозировка вводимого препарата была 5 мг⁄кг.

Инъекции анти-VEGF препаратов проводились один, два и три раза, через каждые 14 дней. В результате было отмечено улучшение остроты зрения уже через две недели после начала лечения, причем терапевтический эффект сохранялся спустя полгода наблюдения.

К окончанию эксперимента у всех испытуемых было отмечено снижение толщины сетчатки. Однако, несмотря на наличие положительного результата, такое введение не было официально одобрено, так как при проведении исследования не регистрировались возможные осложнения и побочные эффекты от терапии.

2. Интравитреальное введение.

Были проведены масштабные клинические исследования. Пациентам с возрастной макулярной дегенерацией вводили ранибизумаб и пегаптаниб. В результате было установлено, что эффективность ранибизумаба выше, но он дает больше побочных эффектов (например, повышается риск развития патологий сердца и сосудов, в том числе инсульта, а также кровотечений). Было проведено несколько комплексных клинических исследований, по результатам которых был сделан вывод об эффективности анти-VEGF препаратов при лечении сахарного диабета.

Риски и осложнения

Анти-VEGF препараты вводятся пациентам путем прокола склеры глаза, внутрь стекловидного тела. В результате есть вероятность попадания лекарственных средств в системный кровоток, что может привести к развитию целого ряда осложнений (протеинурия, артериальная гипертензия и другие).

Кроме этого, возможными осложнениями терапии анти-VEGF препаратами могут быть желудочно-кишечные кровотечения, бесплодие, невозможность восстановления миокарда, регенерации мышечной ткани, медленное заживление ран.

Среди офтальмологических осложнений после использования анти-VEGF терапии специалисты выделяют эндофтальмит, отслойку сетчатки, повреждение хрусталика. При интраокулярном введении препаратов осложнения возникают редко, однако у пациентов с сахарным диабетом существует кумулятивный риск, ведь вводить анти-VEGF лекарства им необходимо в течение многих лет. Побочные эффекты от самой инъекции — это не единственная проблема. Есть и другие нежелательные последствия, вызванные постоянным подавлением VEGF.

Заключение

Инъекции анти-VEGF препаратов на сегодняшний день являются единственным эффективным методом доставки действующих веществ непосредственно в сетчатую оболочку глаза. Это доказано результатами клинических исследований пациентов с диабетической пролиферативной ретинопатией и возрастной макулодистрофией.

Необходимо понимать, что инъекции анти-VEGF препаратов являются инвазивной процедурой, что повышает риск развития побочных эффектов в виде кровотечения, отслойки сетчатки, эндофтальмита.

Сейчас в офтальмологии в качестве клинически опробованных анти-VEGF препаратов доступны «Луцентис» (ранибизумаб), «Макуген» (пегаптаниб) и «Авастин» (бевацизумаб). На сегодняшний день их используют в качестве дополнения к основному лечению.

Использование анти-VEGF терапии позволяет существенно улучшить отдаленный прогноз, снизить потребность пациентов в лазерной коагуляции сетчатки, а также проводить полноценную предоперационную подготовку перед антиглаукоматозными операциями и витрэктомией. Кроме этого, препараты данной группы существенно снижают риск осложнений после операции.

В то же время, использовать анти-VEGF терапию нужно с осторожностью, так как есть риск активизации процесса развития заболеваний сердца и сосудов. Поэтому для полноценного использования данных препаратов в офтальмологии необходимо проведение дополнительных клинических исследований, направленных на выявление не только положительных эффектов, но и возможных осложнений, что особенно актуально для больных сахарным диабетом.